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Le S/GSK1349572 l'inhibiteur d'intégrase de deuxième génération ou plus simplement GSK-572, démontre une puissante activité antivirale - même contre les souches de VIH résistantes au raltégravir (Isentress) - et se prépare à entrer en phase III des essais cliniques , selon deux études présentées la semaine dernière lors de la Conférence internationale sur le sida à Vienne.

ÉTUDE SPRING-1

Les résultats de laboratoire et les études précédentes ont montré que GSL-572, en voie de développement en collaboration entre les Shionogi au Japon et le consortium Viiv Healthcare, a un un puisssant pouvoir inhibiteur, une bonne biodisponibilité par voie orale en administration en une fois par jour sans nécessité d'un potentialisateur pharmacocinétique et semble avoir une haute protection contre les mutations génétiques de résistance.

L'étude SPRING-1, décrite par Garrett Nichols dans un late breker, est une étude en cours, multicentrique, de phase IIB, qui compare le GSK-572 par rapport à l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase efavirenz (Sustiva), chez les patients précédemment traités.

L'étude inclut 205 patients naïfs, randomisés dans un nombre égal pour recevoir 10, 25 ou 50 mg de GSK-572 ou 600 mg d'éfavirenz une fois par jour. Aux deux tiers des patients, il est administré en outre, Tenofovir / emtricitabine (Truvada), tandis qu'au groupe restant de l' abacavir / lamivudine (Kivexa).

La plupart des participants sont des hommes, 80% de race blanche et la moyenne d'âge de 37 ans. Le nombre de CD4 moyen de départ est de 324 cellules / ml, charge virale médiane environ 30.000 copies / ml et environ 20% avaient une charge virale supérieure à 100.000 copies / ml.

Les résultats présentés à la conférence proviennent d'une analyse intermédiaire après 16 semaines, déjà planifiée. Le GSK-572 a démontré une rapide et forte activité antivirale dans chaque bras de dosage; 96% des participants dans le dosage à 10 mg, 82% dans celui à 25 mg et 90% dans celui à 50 mg, ont atteint une charge virale inférieure à 50 copies / ml, contre 60% dans le bras avec efavirenz.

Plus significatif encore, les participants qui ont reçu le GSK-572, il leur a fallu un temps plus court pour atteindre une charge virale indétectable, comparativement aux participants qui ont reçu du Sustiva. Après 4 semaines, 66% des participants sous GSK-572 avaient une charge virale inférieure à 50 copies / ml, en comparaison aux 16% des participants sous Sustiva. Deux participants ont confirmé un échec virologique après 16 semaines.

Le gain de cellules CD4 était légèrement plus élevé dans le bras avec GSK-572, oscillant entre des valeurs de 153 jusqu'à 176 cellules / ml, par rapport aux valeurs d'environ 116 cellules / ml dans le bras Sustiva.

Généralement, le GSK-572 a été bien toléré. Entre 4% à 8% de participants ayant reçu GSK-572, ont connu au moins un effet secondaire modéré, comparativement à 18% dans le bras Sustiva. Les symptômes gastro-intestinaux ont été les effets secondaires les plus communs chez les participants avec GSK-572. Aucun des participants auxquels a été administré le médicament expérimental n'a montré d' effets indésirables graves liés à ce dernier.

Les chercheurs concluent que le GSK-572 a démontré une "puissante activité antivirale dans chaque bras de dosage testé dans cette étude." Le dosage à 50 mg a été sélectionné pour d'autres essais cliniques de phase III.


ÉTUDE VIKING

Dans une étude plus petite, les chercheurs ont testé le GSK-572 chez des patients ayant développé une résistance aux autres antirétroviraux, y compris le Raltregravir, le seul inhibiteur de l'intégrase actuellement approuvé.

L'étude VIKING est une étude ouverte en cours, à bras unique, de phase IIb, conçue pour l'observation de la sécurité et de l'efficacité du GSK-572 chez 27 patients prétraités avec des mutations préexistantes de résistance en particulier au raltégravir.

Les participants ont d'abord reçu 50 mg de GSK-572 une fois par jour, comme "monothérapie fonctionnelle" (ce qui signifie que le médicament semble être le seul actif dans leur régime antirétroviral) pendant dix jours. Le régime antirétroviral de fond a ensuite été optimisé et donc continué le traitement pendant 24 semaines.

Tous, sauf deux, des participants étaient des hommes, d'âge moyen de 48 ans. Comparativement aux participants de l'étude SPRING-1, les participants de ce groupe étaient à un stade plus avancé de la maladie, avec un nombre de CD4 en moyenne de 110 cellules / ml, et environ un quart avaient moins de 50 cellules CD4 / ml. Environ les deux tiers avaient un diagnostic sida. Les patients étaient sous traitement antirétroviral en moyenne, depuis environ 14 ans.

Sur la base d'études précédentes, les chercheurs ont divisé les participants en deux groupes, en fonction du type de résistance au raltégravir. Les personnes qui avaient développé la mutation Q148, plus des changements seconds, ont montré une sensibilité réduite à GSK-572, tandis que ceux avec la seule mutation Q148, ou la mutation N155 ou Y143, ont montré peu ou aucune réduction de l'activité du médicament.

Dans l'ensemble, 78% des participants ont atteint une charge virale inférieure à 400 copies / ml après 11 jours, ou du moins une réduction de 0,7 log dans les valeurs d'ARN du VIH (la diminution moyenne était de 1,45 log) . Mais la réponse a été sensiblement différente, sur la base du type de mutation de résistance préexistant chez le sujet. Seulement 33% des patients avec la mutation Q148 plus mutations secondaires, ont atteint ne suppression virale (une diminution moyenne de 0,72), comparativement aux participants avec la mutation N155 ou Y143 (baisse moyenne de 1,82 log).

Par ailleurs, le GSK-572 a été généralement bien toléré, sans effets secondaires sérieux liés à au médicament. Les participants ont développé peu de nouvelles mutations de résistance liées à l'enzyme de l'intégrase et ont montré seulement des modifications mineures dans la sensibilité au GSK-572 à la fin de la période de monothérapie fonctionnelle, ce qui indique une forte barrière génétique aux résistances.

Les chercheurs concluent "qu'il y a une forte corrélation entre la diminution de la charge virale et les changements de base dans la sensibilité au GSK-572. Ces résultats suggèrent que tester les patients avant le traitement, pourrait mieux montrer quels individus pourraient tirer un bénéfice majeur de ce nouveau médicament".