APRÈS 15 ANS DE MULTITHÉRAPIE: QUE NOUS RÉSERVE L'AVENIR?

 

Patrick Yeni a tenu à la CROI une leçon consacrée aux 15 ans de traitements antirétroviraux et  aux possibles développements dans un prochain avenir. Il ne s'agit pas de la présentation de recherches originales, mais une version à la Yeni de la situation de la multithérapie et des évaluations pronosticables aujourd'hui. Il s'agit d'un texte utile et hyper simplifié, pour donner une image de l'état des lieux.
Pour ce faire, la synthèse publiée par le résumé publié par April Clayton sur The AIDS Beacon  (The Possible Future Of HIV Treatment – Part 1: New Antiretrovirals and New Strategies (CROI 2011) e The Possible Future Of HIV Treatment – Part 2: Research Toward a Cure (CROI 2011)) et les diapositives de la présentation originale sont utilisés.

 

La HAART a fait des progrès considérables au cours des 15 dernières années et est maintenant plus efficace, moins toxique, plus facile à administrer par rapport aux régimes pharmacologiques des premiers temps. Cependant, il y a encore des améliorations à apporter, selon Patrick Yeni, chef de service des maladies infectieuses et tropicales de l'hôpital Bichat Claude Bernard.
"La HAART en 2011 est certainement mieux tolérée par rapport à 1996. Néanmoins, elle reste associée à une toxicité significative, ce qui suggère que nous avons besoin de meilleurs médicaments", a déclaré le Dr Yeni.
La thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) est la combinaison d'au moins trois antirétroviraux, en général deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) + un inhibiteur de la protéase (IP), un inhibiteur de l'intégrase (INI) ou un inhibiteur non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).

Depuis son développement en 1996, l'innocuité et l'efficacité de la thérapie ont été améliorées grâce à la disponibilité de médicaments plus actifs avec moins d'effets secondaires et des schémas posologiques plus simples. Mais le fait demeure que la multithérapie est associée à des effets secondaires lourds et ne réussit pas à éliminer une grande partie de la dysfonction immunitaire et de l'inflammation dont souffrent les personnes vivant avec le VIH. Ces troubles, au fil du temps peuvent entraîner des problèmes cardiaques, osseux et de nombreux autres problèmes de tout genres.

En outre, la multithérapie ne guérit pas le VIH, et est donc un traitement à vie. Il s'ensuit que les recherches sont nécessaires pour trouver soit de nouveaux médicaments antirétroviraux  soit des médicaments non-antirétroviraux, en mesure de traiter l'infection à VIH.

 

Nouveaux antirétroviraux et nouvelles combinaisons de médicaments

Dr Yeni a décrit un certain nombre d'antirétroviraux de nouvelle génération en expérimentation clinique. Pour la plupart, ils appartiennent à des classes de médicaments  existantes: nouveaux INTI, IP, INNTI et INI. En outre, il y a deux nouveaux médicaments de la même classe que le maraviroc, des inhibiteurs de CCR5 actuellement en  phase II.

Certains de ces nouveaux médicaments offrent des avantages par rapport aux ARV existants approuvés. Par exemple, le Festinar est une forme modifiée de la stavudine (Zerit), qui est 100 fois moins toxique dans les tests de laboratoire et peut donc avoir moins d'effets secondaires. Brystol-Myers Squibb est en train de le développer et est en phase II. Le CMX-157 et le GC-7340 sont des versions modifiées du Viread (ténofovir), qui se sont montrés plus actifs contre le vih en laboratoire et sont tous les deux en phase 1.

En outre, il y a deux médicaments ( en phase 2 d'essais cliniques) qui n'appartiennent pas aux classes existantes de médicaments: le BMS-663068 développé par Brystol-Myers Squibb qui se lie à une protéine appelée gp120, qui se trouve sur la surface du virus, qui utilise cette protéine pour se lier et infecter les cellules immunitaires; l' Ibalizumab développé par  taiMed Biologics, qui se lie à une protéine sur la surface de CD4. Ces deux médicaments empêchent le VIH d'attaquer et d'envahir les cellules immunitaires.

Le Dr Yeni a ensuite discuté des nouvelles stratégies possibles pour implémenter la multithérapie. En particulier, il a hypothétisé qu'à l'avenir, il pourrait y avoir des changements dans les combinaisons de médicaments utilisés dans le premier traitement. À cet égard, il  a examiné les alternatives tel qu'un inhibiteur de CCR5 comme le Celsentri dans les régimes prescrits aux patients naïfs, le remplacement des deux INTI, qui constituent  aujourd'hui la base du traitement avec des antirétroviraux alternatifs comme un INTI +  un inhibiteur de la protéase, et même des régimes thérapeutiques complètement différents, sans INTI ou IP, du moment que des nouvelles classes de médicaments sont en développement et que l'on cherche à minimiser les effets secondaires.

Yeni a également suggéré qu'à l'avenir chaque patient puisse entrer sous thérapie dès que le test vih est positif et que seules les personnes dont le système immunitaire s'est avéré capable de contrôler le virus de façon naturelle, sans médicaments, puissent éviter de commencer une multithérapie: "il est possible qu'à l'avenir la question de quand commencer la multithérapie puisse être résolue en identifiant les patients qui ne doivent pas la recevoir". Cela pourrait se faire en se basant sur les paramètres immunologiques et virologiques, tels que le nombre de CD4 et la virémie, mais aussi sur le profil génétique du patient.

Les médicaments NON-antirétroviraux et thérapies

Le Dr Yeni a discuté brièvement des thérapies complémentaires, non-antirétrovirales, qui pourraient être utilisées pour traiter la dysfonction immunitaire et l'inflammation chez les personnes vivant avec le VIH.

Ces anomalies sont impliquées dans les symptômes prématurés de nombreux troubles allant des troubles cardio-vasculaires, au cancer et  l'ostéoporose. Yeni a décrit quelques stratégies pour réduire l'inflammation, parmi lesquelles l'utilisation de médicaments anti-inflammatoires comme l'aspirine et les statines et a parlé des recherches sur l'interleukine-7, une protéine qui favorise le développement et la survie des cellules immunitaires et dont on espère qu'elle puisse  être en mesure d'améliorer la fonction immunitaire chez les personnes vivant avec le VIH.

  

Toutes ces recherches, de l'avis de Yeni, sont nécessaires car il n'est pas probable que l'on soit en mesure de trouver un remède à brève échéance. Sa discussion sur la recherche des façons possibles pour guérir l'infection est basée sur deux méthodes: l'activation du vih latent et la thérapie génique, toutes deux encore hautement au stade expérimental.

 

Frapper le réservoir latent

Une méthode pour arriver à guérir du  VIH est l'élimination des cellules infectées contenant un virus latent. Le VIH  latent est un virus  qui ne se  réplique pas activement: puisque les antirétroviraux, en général, agissent en en bloquant la réplication, n'ont pas d' effet sur le virus latent. Il s'ensuit que les ARV ne sont pas en mesure de nettoyer complètement le corps du VIH et que si la multithérapie est interrompue, le virus latent se réactive,  renouvellant  l'infection. Frapper ce VIH,  signifie le réactiver, de sorte que les cellules immunitaires infectées recommencent à le produire: le VIH les détruit et en même temps les antiretroviraux empêchent que des nouvelles cellules soient infectées. Le résultat est que les cellules infectées sont détruites, laissant derrière elles que des cellules non infectées.

Le Dr Yeni a cité quelques médicaments qui sont étudiés comme  activateurs de la latence du VIH. Divers types de substances sont destinés vers différents mécanismes d'activation du virus latent. Un de ces types de substances sont les inhibiteurs de l' Histone deacetylase  (HDACi): il s'agit de médicaments utilisés comme stabilisateurs de l'humeur et comme anti-épileptiques et qui, plus récemment, ont été étudiés dans le traitement de certaines formes de cancer.

Le ZOLINZA (vorinostat ou SAHA), un HDACi, est un médicament approuvé pour le traitement du lymphome cutané à cellules T. La recherche a montré qu'en laboratoire, le ZOLINZA est capable d'activer le VIH latent dans les cellules infectées. Toutefois, lorsqu'il est utilisé pendant des périodes prolongées, il a des effets secondaires.

La prostratine, une substance isolée de l'écorce des arbres, est un remède traditionnel contre l'hépatite utilisée dans les îles Samoa. Les chercheurs ont découvert qu'elle est capable d'activer VIH latent en laboratoire, en travaillant d'une manière complètement différente des HDACi. C'est une substance qui est encore en phase pré-clinique.

Enfin, Yeni parle à nouveau de l'IL-7 qui, dans une expérimentation clinique de phase 2 , est en train d'être étudiée pour savoir si elle est capable d'activer le VIH latent, lorsqu'il est administré avec un traitement antirétroviral intensifié.

 

Yeni rappelle que les chercheurs ne savent pas encore avec précision comment  fonctionne la latence du virus ou quelles conséquences pourrait entraîner l'activation du VIH, "il s'agit de lacunes qui devraient être comblées grâce à une recherche de base active et coordonnée".

 

Thérapie génique

Yeni rappelle que l'idée d'une thérapie génique est née avant que la HAART soit disponible et qui depuis a fait beaucoup de progrès. Il s'agit d'une approche qui en est encore à ses débuts dans les essais cliniques et qui prévoit la modification des informations génétiques à l'intérieur d'une cellule, de façon à la rendre résistante au virus.

Dans la plupart des cas, les cellules sont prélevées chez le patient, modifiées génétiquement   et puis réinjectées.
Yeni se concentre sur une expérimentation qui est actuellement en phase 1 et qui prévoit la modification des cellules immunitaires pour détruire le co-récepteur CCR5 à sa surface, sur la base du fait que les personnes naturellement dépourvues de CCR5 sont résistantes à l'infection par le VIH. Les rapports présentés à la CROI par Sangamo Biosciences relatives à deux essais de phase 1 ont montré que la thérapie a réussi à accroître le taux de CD4 des patients dont le système immunitaire n'avait pas réussi à récupérer après le début de la multithérapie.

Le Dr Yeni a rappelé une série d'autres essais cliniques, dans lesquels la thérapie génique est utilisée pour empêcher les cellules immunitaires d'être infectées, pour réduire au silence les gènes du VIH ou améliorer la réponse au virus par le système immunitaire. Il a conclu son rapport en se demandant comment il était possible de rendre la thérapie génique une option qui puisse être pratiquée sur un grand nombre de patients.