IAS 2011: Immunopathogénèse, traitements et vaccins

Le 16 juillet 2011, avant l'ouverture officielle de la IAS a eu lieu une journée de discussions sur les nouveaux concepts sur l'immunopathogénèse, les traitements et les vaccins.

La réunion a été introduite par Brigitte Autran, qui en a décrit les bases: elle indique qu' aujourd'hui la recherche aussi bien sur les vaccins que sur les thérapies ne sont pas satisfaisantes et que la communauté des chercheurs doit se réunir dans des occasions comme celle-ci pour arriver à stabiliser des nouvelles façons pour contrôler le VIH.

Gary Nabel, directeur du Vaccine Research Center NIAID, a donné la note d'ouverture, parlant des paramètres du contrôle viral: les anticorps pleinement neutralisants peuvent-ils fournir une protection contre le VIH? Les modèles d'acquisition du VIH par les primates non-humains montrent que certains vaccins peuvent réduire de 50% le risque d'infection et cet effet pourrait être médiée par des anticorps neutralisants à large spectre.

L'infection à VIH est avant tout un trouble du tissu lymphoïde des muqueuses, et donc, certains candidats vaccins sont actuellement inoculés directement dans l'iléon des animaux, induisant comme réponse des niveaux élevés d'IgA. En fait, après une attaque virale au niveau du rectum, on a constaté que la protection résultait augmentée. Ont ensuite été réalisés dans la formulation de ces anticorps chez les humains des améliorations qui pourraient être utilisés, d'un point de vue thérapeutique, pour contrôler la virémie ou réduire le réservoir du VIH.

La première session a été consacrée aux nouveaux concepts dans l'immunopathogènèse et dans le contrôle du virus.

Hase Ashley a présenté l'idée d'un vaccin basé sur le calcul du temps et de la localisation. Les modèles sur des singes montrent qu'il y a un moment extrêmement important pour agir: la phase "d'éclipse" dans l'infection aiguë. A ce stade, il y a une expansion locale de la petite population initiale dans le col, avec un effet sur les cellules cibles (la phase d'attaque avec l' SIVmac251) advient en fait au niveau vaginal. Et dans cette expansion au niveau local sont impliquées différents systèmes de signalisation. Un vaccin basé sur la Nef atténuée du SIV-delta fournit la meilleure protection dans les modèles animaux. Cette protection pourrait être dûe à l'intervention rapide des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) sur la petite population virale initiale. Ont ensuite été trouvés des anticorps tissulaires contre la Env, qui ont été probablement produits localement, vraisemblablement par les cellules du sang en contact direct avec les muqueuses. Hase a souligné que les mécanismes de protection dans la muqueuse rectale peuvent être divers.

Amalio Telenti a décrit les interactions hôte-virus du point de vue du génome. Lorsque les cellules sont infectées, il y a une rapide sous-régulation de nombreuses cellules génétique. Mais récemment, on a vu qu'il y a également 499 gènes qui sont sur-régulés. La génomique aide aussi à déterminer si, en ce qui concerne l'immunité innée, il y a des facteurs de restriction qui partagent la même «signature génétique» de la protéine TRIM5alfa et l'enzyme APOBEC3G. Il a été réussi à établir une carte de 57 gènes qui ont été identifiés sous la sélection positive (parmi eux, IFI44, HMGA1, SP110, FAS). Cela aide à identifier les corrélats de progression entre les macaques, les humains (en notant parmi les hommes qui est «progresseurs rapides» et «non-progresseurs»), et enfin le macaques rhésus et les mangabey. Par exemple, il s'est vu que les gènes CASP 1, CD38, LAG3, TNSF13B sont présents chez les «progresseurs rapides».

La deuxième session portait sur les nouveaux concepts dans les mécanismes moléculaires du contrôle viral

Douglas Richman a offert un panorama des difficultés qui se rencontrent dans la réalisation de contrôle du réservoir du VIH [ au singulier!]. Il a rappelé, d'abord, qu'il existe deux théories opposées: une réplication virale active malgré une présence de HAART et une production virale de la part des cellules de longue durée. Il a ensuite résumé les arguments sur la réplication en cours: aucune résistance, aucune évolution génétique, aucun impact de l'intensification de la HAART. Les réservoirs cellulaires se trouvent dans les CD4 et peut-être [peut-être ?!?!?] dans les macrophages dans souches hématopoïétiques et dans les cellules souches multipotentes, et peut-être dans d'autres cellules qui sont encore inconnues. Les réservoirs anatomiques sont localisés dans le cerveau, et probablement dans le tractus génital.

Comme l'a démontré le groupe de Joe Wong, toutes les cellules dans tous les compartiments anatomiques ne sont pas égales. Des mécanismes différents impliqués dans le maintien du réservoir ont été décrits. Mais notre compréhension des mécanismes qui conduisent à la latence est extrêmement primitive, indique Richman. Les tests pour mesurer le réservoir ont à peine été validés et nous avons besoin de tests encore plus précis. L'extension dynamique des tests actuellement disponibles ne mesurent que la pointe de l'iceberg. Enfin, la réalisation d'un traitement doit également faire face à un défi éthique: la sécurité des médicaments est d'une grande importance lorsque les patients traités par HAART vont bien.

Marcus Altfeld a parlé du rôle des cellules natural killer (cellules NK) dans le contrôle du VIH. Ces cellules constituent une population polyclonale. Elles reconnaissent les cellules infectées par le VIH et leur génotype du récepteurs KIR est associé avec le contrôle de la virémie. Les cellules NK se propagent pendant l' infection aiguë et les NK qui sont également KIR3DS1 positives ont une activité anti-VIH. Cette activité est démontrée in vitro et confirmée in vivo. Seul l'avenir dira si elle pourra être exploitée pour un vaccin.

Monsef Benkirane a présenté les données qu'il a récemment publiées sur le gène SAMHD1, un facteur de restriction spécifiqu du VIH dans les cellules dendritiques et les myéloïdes, contrasté par la protéine VPX. Il s'est demandé si des niveaux inférieurs de SAMHD1 pourraient permettre un meilleur contrôle immunitaire de l'infection. L'étude sur l'implication du SAMDH1 chez les primates non humains et les "elite controllers" permettra d'apporter une réponse à cette question.

La troisième session a été axée sur les nouveaux concepts d'éradication des réservoirs du VIH

Christine Katlama a soutenu que la meilleure chose serait de traiter chaque patient avec une multithérapie, mais cela est impossible dans le monde réel. Donc il est nécessaire de trouver - au moins - une « cure fonctionnelle». Il y a des patients qui ont été traités en infection aiguë et, lorsque la multithérapie a été interrompue, ils ont maintenu la suppression de la réplication virale et un réservoir de petite dimension (83 copies d'ADN proviral / millions de cellules).

Toutefois, puisque les patients avec un contrôle total de la virémie grâce à la HAART (Elle a proposé une stratégie qui combine l'intensification de la multithérapie avec + de substances anti-inflammatoires + médicaments spécifiques contre l'infection latente.

Rafick Sékaly a commencé sa leçon en disant que, en ce qui concerne l'éradication du VIH, tout se joue sur la synergie entre les chercheurs. Avant tout, il a établit une différence entre la latence et la persistance: dans le premier cas, il n'y a pas de réplication ou il y en a très peu dans le second, il peut y avoir une réplication virale.
Il a ensuite parlé des mécanismes de la persistance du VIH dans les cellules. Les cellules mémoire centrale peuvent vivre très longtemps. L'IL-7 est nécessaire pour le renouvellement homéostatique et l'IL-15 stimule la maturation de la cellule et la production virale.

La latence peut également être soutenue par des régulateurs négatifs tels que la protéine PD-1 ou les chimiokines. Il y a une forte corrélation entre les cellules qui expriment des niveaux élevés de PD-1 et le réservoir. Chez les macaques, l'anti-PD-1 soutient la réplication virale et les fonctions immunitaires. Par conséquent, éliminer les lymphocytes T mémoire centrale pourrait constituer une partie relevant d'une stratégie d'éradication. Avec ce marqueur - le PD-1 - l'objectif serait non pasde supprimer toutes les cellules TCM, mais seulement celles qui contiennent l'ADN du VIH proviral.

Steve Deeks a centré son discours sur le rôle de l'activation des lymphocytes T et de l'inflammation. Il n'y a pas de corrélation entre l'activation des lymphocytes T et la virémie résiduelle plasmatique dans le sang. Mais dans la muqueuse gastro-intestinale l'activation des cellules T est en corrélation avec la persistance de l'ARN VIH. En reprenant les données que vient de présenter Sékaly, Deeks a rappelé qu'un essai clinique sur un anticorps monoclonal anti PD-1 est prêt à partir.

Javier Picado a passé en revue les études sur l'intensification. Dans aucune on n'a vu un quelconque effet sur la virémie plasmatique résiduelle. Seule l'étude de Buzon il a montré quelques changements dans le niveau des cercles 2-LTR et l'étude de Yukl sur l'ARN "unspliced" dans l'iléon.

Jan van Lunzen a parlé de la thérapie génique. Il a décrit ceux qui ont jusqu'ici été identifiés comme des gènes antiviraux, dont certains interviennent avant, d'autres après l'intégration virale. Dans cette perspective, si les essais de thérapie génique ont échoué jusqu'ici, c'est parce qu'ils n'ont pas été en mesure de transplanter dans l'hôte un nombre suffisant de cellules modifiées. Utiliser les staminales pourrait donner de meilleurs résultats que ceux obtenus avec les CD4.

Stefano Vella a discuté le rôle de la muqueuse gastro-intestinale comme réservoir comme source - ou moins - d'un rebond viral. Il a souligné la nécessité dans les expériences de prélever des échantillons des différentes parties de l'intestin et d'explorer la pharmacocinétique des médicaments dans ce compartiment. Peut-être dans de futures stratégies il sera nécessaires d'améliorer la façon dont on doit frapper le GUT.

Brigitte Autran a conclu cette session en présentant les données du groupe de Christine Rousioux sur le contrôle du contrôle du réservoir des cellules Tcm chez les patients HLA B27/57+. Elle a proposé de développer des stratégies visant la protection de ces cellules. Elle a enfin contesté la relation de Richman concernant le fait qu'il a cessé de croire en l'importance de la réplication virale en cours dans le maintien du réservoir.

La dernière session a été consacrée aux nouveaux concepts dans les stratègies pour les vaccins

Dan Barouch discuté des corrélats de protection chez les singes vaccinés contre le SIVmac251. La première étude a utilisé un adénovirus / poxvirus et a porté sur 40 singes. La protection contre les attaques répétées hétérologue intrarectale a été partielle. Dans le groupe traité avec Ad26/MVA ont a vu une diminution de la charge virale de 3.56 log. Il a été De nombreuses analyses ont été faites pour définir les paramètres de cette protection partielle, et il a été constaté que le titre Env ELISA, Tier 1 Nab ADCC corrélaient avec l'acquisition; Gag breath e Gag ELISPOT avec un contrôle virologique. Une seconde étude a porté sur 40 singes immunisés avec l' Ad35/Ad26: après la tentative pour les infecter, le groupe ayant reçu GagPol Env a montré une meilleure réponse soit par rapport au groupe ayant reçu GagPol, soit par rapport aux contrôles.

John Mascola a parlé d'induction d'anticorps neutralisants par les vaccins. Tout d'abord, lors de l'infection, certains patients produisent une grande réponse d'anticorps neutralisants. Ces anticorps peuvent être analysés pour de définir des épitopes spécifiques. En utilisant cette approche, ces dernières années, plusieurs anticorps ont été décrits. Le séquençage profond des gènes des chaînes lourdes et légères de ces anticorps pourrait aider à construire un vaccin.

Yves Levy a parlé des façons dont on peut frapper les cellules dendritiques. Sa stratégie consiste à développer des anticorps monoclonaux et son groupe de travail en a déjà produit 100 (un exemple est l'anti-CD40Gag / Pol / Nef).

Giuseppe Pantaleo a présenté l'immunogénicité d'un vaccin DNA-C/Poxvirus Vectors/gp120 chez les primates non-humains. Il a souligné l'utilité des vecteurs capables de réplication.

 Les conclusions ont été présentées par Françoise Barré-Sinoussi

• Françoise Barre-Sinoussi a souligné l'importance d'apprendre des modèles sur les primates et des cohortes humaines.
• Les événements initiaux qui se produisent dans la muqueuse sont critiques pour la pathogenèse du VIH et la création du réservoir.
• Même l'inflammation a un impact sur la persistance du virus et c'est une question importante à étudier.
• La réplication en cours dans les compartiments autres que le sang doit encore être affrontée.
• Les facteurs de restriction doivent être considérés pour leurs effets positifs ou négatifs sur l'immunité innée.

• Nous avons besoin de nouveaux outils et de nouveaux marqueurs biologiques pour surveiller la persistance du VIH.
• Nous avons besoin de nouvelles stratégies soit pour les thérapies soit pour les vaccins et nous devons commencer des essais cliniques.