Dolutegravir, nouvel inhibiteurs de l'intégrase expérimental

Selon une étude présentée à la 13ème Conférence européenne sur le SIDA (EACS) à Belgrade, le nouveau inhibiteur de l'intégrase expérimental dolutegravir, est parmi les antirétroviraux des plus puissants de ceux aujourd'hui à étude, mais pour les patients prétraités l'administration serait de deux fois par jour, pour mieux atteindre les concentrations optimales.

Le Dolutegravir (aussi connu comme S/GSK1349572 ou GSK572) est un inhibiteur de l'intégrase de nouvelle génération, qui reste actif, même avec des souches de VIH résistantes au raltégravir (le seul inhibiteur de l'integrase déjà approuvé).

Dans l'étude originale VIKING (cohorte 1), le dolutegravir a été administré en dose de 50 mg une fois par jour aux patients lourdement prétraités comme "monothérapie fonctionnelle" pendant dix jours, après quoi on a ajouté un traitement de base optimisé pour continuer pour une période supplémentaire de 24 semaines.

Bien que la suppression virale était généralement bonne, les modèles pharmacocinétiques ont suggéré qu'une meilleure réponse pouvait être obtenue avec une exposition majeure au médicament, particulièrement chez les personnes avec des profils de mutations de résistance au raltégravir.

Mais la concentration a atteint des pics extrêmes, lorsque les chercheurs ont essayé d'administrer des dosages plus élevés en une seule dose, les amenant à tester une administration de 50 mg deux fois par jour, dans un second groupe de patients (cohorte II). Dernièrement, le dolutegravir a été administré aux patients pendant dix jours, et ensuite un traitement de fond optimisé pour 24 semaines.

Telle que présentée par le Dr Vincent Soriano, de Hôpital Carlos III de Madrid, cette étude ouverte, à un seul bras, a inclus 24 participants en régime d'échec, avec des mutations de résistance au raltégravir pré-existantes et à d'autres médicaments de différentes classes d' antirétroviraux. La principale condition était d'avoir au moins un médicament encore actif pour pouvoir le rajouter au régime de base optimisé.

La plupart des participants étaient des hommes d'un âge moyen de 47 ans. Ils étaient similaires aux personnes dans la cohorte I, sauf que la progression de la maladie était moins avancée, et avaient un plus faible pourcentage de co-infection avec l'hépatite B ou C ( environ 20%). Le nombre moyen de CD4 était de 200 cellules / ml. Ces patients étaient sous traitement antirétroviral depuis15 ans en moyenne et avait déjà utilisé environ 15 types de médicaments différents, dont la moitié étaient déjà résistants aux plus récents antirétroviraux disponibles.

Les participants ont été divisés en deux groupes sur la base des schémas de résistance de l'intégrase, au début du traitement, 46% avaient la mutation Q148, plus au moins une mutation secondaire ( qui réduit considérablement la sensibilité au dolutegravir), tandis que 54% avaient des schémas de mutation combinés.

Après 24 semaines, 75% des participants, auxquels a été administré le dolutegravir deux fois par jour, ont atteint une charge virale indétectable, comparativement aux 41% de ceux à qui il a été administré une fois par jour dans la cohorte d'étude I. L'augmentation de la biodisponibilité du médicament a mieux fonctionné (67% avec un médicament actif, 79% avec deux médicaments actifs).

Six participants ont été classés comme non-répondeurs: 4 n'ont jamais atteint une suppression virale dans les 24 semaines, 1 a connu un rebond viral après après l'avoit atteinte, et 1 a violé le protocole; il n'y a pas eu des discontinuités de traitement liés à des événements indésirables et aucun cas de décès dans la cohorte II. Le dolutegravir a été bien toléré dans l'ensemble, l'effet secondaire le plus commun a été une diarrhée légère.

Dans une analyse multivariée des cohortes I et II combinées, les facteurs qui indépendamment ont prédit une réponse au dolutegravir après 24 semaines ont été les schémas initiaux de résistance des mutations à l'intégrase, la disponibilité des autres médicaments actifs pour optimiser le traitement antirétroviral, un haut nombre initial de cellules CD4, et la concentration du dolutegravir dans le sang après une période de 10 jours d'induction.

Sur la base de ces résultats, la formulation de 50 mg deux fois par jour, a été choisie pour les évaluations futures de l'études de phase 3. Une autre étude sur des patients prétraités dans un programme d'accès élargi, devrait commencer au début de 2012.

Ainsi, comme le raltégravir, qui doit être administré deux fois par jour, cette fréquence de dosage ne place pas le dolutegravir en position de désavantage, dans une époque dans laquelle les personnes positives au vih et leurs médecins, tentent de simplifier les thérapies.

Les résultats de l'étude SPRING-1, ont démontré que le dosage de dolutegravir en une fois par jour est adéquat chez les individus naïfs de traitement, mais suggèrent néanmoins que ce médicament peut être dosé différemment selon l'histoire clinique du patient.