Découverte des causes potentielles de la démence liée au VIH
le 12 juillet 2012
Des chercheurs du centre médical de la Georgetown University semblent avoir résolu le mystère du pourquoi certains patients atteints du VIH qui sont sous traitement antirétroviral et ne présentent aucun des symptômes du sida, développent des séries de dépressions, ainsi que des profonds problèmes de mémoire, d'apprentissage et de la fonctionnalité motrice. Cette découverte pourrait également fournir un moyen pour tester les personnes séropositives, afin de déterminer le risque de développer une démence.
Selon l'article publié dans le Journal of Neuroscience, du 11 juillet courant, cela pourrait enfin conduire également à une solution thérapeutique pour aider ces patients ainsi que d'autres souffrant de troubles cérébraux, qui peuvent se développer suivant les mêmes caractéristiques, y compris les problèmes qui se produisent dans la vieillesse.
"Nous pensons avoir découvert un mécanisme général du déclin neuronal, qui explique aussi ce qui se passe chez les personnes âgées ", a déclaré le chercheur principal, le Dr Italo Mocchetti, professeur et directeur adjoint du département de neurosciences du centre médical de Georgetown University. "Les patients vivant avec le VIH, qui développent ce syndrome, sont généralement plutôt jeunes, mais leur cerveau se comporte comme si il était vieux".
L'équipe de chercheurs a découvert que même si le VIH n'infecte pas les neurones, il essaye d'arrêter le cerveau dans la production d'une protéine du facteur de croissance protéique- facteur neurotrophique dérivé du cerveau ou BDNF ( pour « Brain-Derived Neurotrophic Factor », en anglais) - qui, selon Mocchetti, agit comme un « aliment » pour les neurones du cerveau. La réduction du BDNF mature, signifie la diminution des axones et de leurs branches terminales utilisées pour se connecter entre eux, et quand ils perdent cette communication, les neurones meurent.
"La perte des neurones et de leurs connexions est profonde chez ces patients", explique Mocchetti. La démence liée au VIH, survient chez environ 2-3% des patients VIH sous traitement antirétroviral, même chez ceux qui semblent en bonne santé, et dans environ 30% des patients séropositifs qui ne sont pas sous traitement antirétroviral.
Mocchetti pense que le VIH arrête la production de BDNF mature, car cette protéine interfère avec la capacité du virus d'attaquer d'autres cellules du cerveau. Le VIH le fait par le biais de la puissante protéine gp120 qui s'encolle à l'extérieur de la capside virale -. La même protéine qui " s'accroche" aux macrophages cérébraux et aux cellules microgliales pour les infecter ". Dans les expériences précédentes, lorsque nous avons mis la protéine gp120 dans des cultures tissulaires neuronales, il y a eu une perte de 30-40% des neurones, au cours de la nuit. Cela rend la gp20 une neurotoxine vraiment remarquable".
Cette étude est le produit d'années de travail, résultant en une série de publications. Il a commencé quand Mocchetti et ses collègues ont reçu une subvention de l' Institut National sur les abus de drogues, afin de déterminer s'il y avait un lien entre la consommation de cocaïne et morphine et la démence (un nombre important de patients atteints du VIH, a été ou est encore usager de drogues par voie intraveineuse ).
Ils ont découvert que le virus était responsable de la démence et non la consommation de drogues, et ils se sont employés à découvrir comment le virus altère les fonctions neuronales.
Le tournant est survenu lorsque les chercheurs ont été en mesure d'étudier le sang de 130 femmes qui ont été enrôlées dans une étude scientifique à l'échelle nationale, qui a duré 17 ans appelée WIHS (étude sur les interactions du VIH chez les femmes, dirigée à la Georgetown par le Dr Mary Young), qui s'est concentrée sur les effets du VIH chez les patientes. Dans une découverte, Mocchetti et ses collègues ont constaté que quand il y a une carence de BDNF dans le sang, les patients sont plus à risque de développer des anormalités dans le cerveau. Il a publié cette découverte en 2012 dans le numéro de mai de AIDS.
Dans cette étude, Mocchetti, Alessia Bachis et leurs collègues ont étudié le cerveau de patients infectés par le VIH qui sont morts, et qui avaient développé les conditions de démence liées au VIH. Ils ont également découvert que les neurones étaient "restreints" et que le BDNF mature était sensiblement diminué. Ils se sont donc activés pour trouver le mécanisme responsable de la destruction des neurones.
Normalement, les neurones libèrent une forme à long terme de BDNF connu sous le nom de proBDNF, et successivement d'autres enzymes, y compris un qui est appelé la furine, coupent le proBDNF pour produire le BDNF mature, qui nourrit enfin les neurones du cerveau. Quand il n'est pas coupé, le proBDNF est toxique, et peut conduire à une "simplification synaptique", ou la réduction des axones. Il le fait en se liant à un récepteur, le p75NTR, qui contient un facteur appelé « de mort ».
"Le VIH interfère avec le processus naturel de modification du proBDNF, avec le résultat que les neurones sécrètent fondamentalement un forme toxique de BDNF ", déclare le Dr Mocchetti. Le même déséquilibre entre BDNF mature et proBDNF se produit avec le vieillissement, même si l'on ne connaît pas encore les mécanismes. "Le lien entre la dépression et l'absence de BNDF mature est connu, ainsi que le lien entre les problèmes d'apprentissage et de mémoire. Voilà pourquoi je déclare que la démence liée au VIH ressemble au vieillissement du cerveau".
La perte de BDNF mature pourrait également être un facteur de risque dans les maladies chroniques telles que les maladies de Parkinson et de Huntington, selon le Dr Mocchetti.
Ces découvertes suggèrent une possible intervention thérapeutique: "Une possibilité pourrait être l'utilisation d'une petite molécule pour bloquer les récepteurs du p75NTR que le proBDNF utilise pour tuer les neurones Une petite molécule comme celle-ci pourrait traverser la membrane du cerveau. Si cela fonctionnait dans la démence liée au VIH, cela pourrait fonctionner sur d'autres problèmes causés par le proBNDF dans le vieillissement en général, " a ajouté le Dr Mocchetti.
Cette découverte suggère que la mesure du proBDNF chez les patients séropositifs, pourrait fournir un biomarqueur utile sur le risque de développer une démence, selon le Dr Mocchetti.
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