Méningite Cryptococcique: La thérapie combinée améliore la survie chez les séropositifs

8 avril 2013

5 avril 2013- Une thérapie antifongique combinée avec l'amphotéricine B et la flucytosine a amélioré la survie chez les patients positifs au vih atteints de méningite à Cryptococcus, tandis que celle avec l'amphotéricine B et le fluconazole n'a montré aucun avantage significatif par rapport à la monothérapie avec l'amphotéricine B dans une étude de l'Université d' Oxford publiée récemment dans le New England Journal of Medicine.

Après 10 semaines, chez les patients traités avec la combinaison, le risque de mortalité a été réduit pratiquement de moitié par rapport aux patients traités par amphotéricine B seule (HR 0,61, IC 95% 0,39 à 0,97, P = 0,04 ). En revanche, il n'y a pas eu de bénéfice significatif de survie chez les patients traités avec l'amphotéricine B et des doses plus élevées de fluconazole (HR 0,71, IC 95% 0,45 à 1,11, P = 0,13)..

Selon les directives actuelles, le traitement initial pour la méningite à Cryptococcus devrait inclure l'amphotéricine B et la flucytosine ou le fluconazole et l'amphotéricine lorsque la flucytosine n'est pas disponible, comme c'est le cas dans de nombreux pays en développement d'Asie et d'Afrique. Dans ces régions, en réalité, la thérapie réellement pratiquée est basée sur un cycle de 2 -4 semaines d'amphotéricine B suivie de fluconazole par voie orale jusqu'à la semaine 10.

Toutefois, la mortalité reste élevée et se situe autour de 70% en Afrique et 55% en Asie. Jusqu'à présent, le traitement combiné avec l'amphotéricine B et la flucytosine n'a pas démontré la réduction du nombre de décès. Les auteurs de l'étude, dirigée par Jeremy N. Day, de l'Oxford University Clinical Research Unit d' Ho Chi Minh City au Vietnam, ont essayé de voir si la combinaison à dose élevée d'amphotéricine B avec la flucytosine ou le fluconazole à forte dose pourrait améliorer la survie à 14 et 70 jours. A cet effet, ils ont effectué une étude ouverte à trois bras impliquant 299 patients positifs au vih présentant des signes et des symptômes de l'infection par Cryptococcus neoformans (l'agent pathogène plus fréquent dans méningite fongique).

L'âge médian était de 28 ans et la plupart des participants étaient des hommes. Tous ont été traités par voie intraveineuse avec l'amphotéricine B1 mg / kg de poids corporel par jour. Le premier groupe a été traité avec le macrolide pendant un mois, tandis que le second et le troisième pour deux semaines. Dans le même temps, les patients du second groupe ont été traités aussi avec la flucytosine 100 mg / kg par jour pendant 2 semaines et ceux du troisième groupe avec le fluconazole 400 mg deux fois par jour, toujours pendant 2 semaines.

En général, au bout de 10 semaines, il y a eu plus de décès dans le bras soumis à une monothérapie que chez ceux traités par la thérapie combinée, respectivement 44 contre 30 dans le groupe traité avec la combinaison contenant la flucytosine et 33 dans le groupe traité avec la combinaison contenant le fluconazole.

L'analyse multivariée a identifié deux facteurs de base associés de façon indépendante et significative à la survie à 6 mois: le nombre des colonies fongiques des ( HR 1,33 pour chaque log10 d'augmentation des unités formant la colonie, UFC, par ml, 95% 1,08 à 1,65, P = 0,01) et un Glasgow Coma score inférieur à 15 (HR 2,30, IC 95% 1,57 à 3,36, P <0,001).

En outre, les patients du groupe flucytosine A ont montré des probabilité minimes de déclarer une invalidité à 6 mois par rapport à ceux du groupe soumis à la monothérapie (OR 2.01; IC 95% 1,04- 3,88, P = 0, 04).

La thérapie combinée avec la flucytosine s'est ensuite associée à une augmentation significative de la vitesse de clairance fongique du liquide céphalo-rachidien, avec une baisse de 0,42 log 10 UFC par ml par jour par rapport à respectivement, de 0,31 et de 0,32 UFC avec la monothérapie et avec la combinaison contenant du fluconazole (P <0,001 pour les deux comparaisons).

"L'avantage de survie observé dans notre étude est biologiquement plausible, étant associé à une augmentation significative de la clairance fongique", écrivent les chercheurs.
La fréquence des événements indésirables ( parmi lesquels l'anémie, la neutropénie, l'augmentation des transaminases hépatiques et l'hyper créatinémie ) était similaire dans les trois groupes, même si la neutropénie était plus commune dans les deux groupes traités avec la thérapie de combinaison, tandis que l'anémie grave l'a été moins dans le groupe fluconazole et un certain degré de perte de la vue a eu une fréquence d'environ deux fois plus dans le groupe recevant la monothérapie (16 patients contre 9 dans le groupe flucytosine et 8 dans le groupe fluconazole).

"L'association entre un traitement combiné antifongique, la vitesse de clairance fongique du liquide céphalo-rachidien et de la mortalité mise en évidence dans notre étude est la preuve qu'optimiser la thérapie antifongique est un facteur important dans l'amélioration des résultats de la cryptococcose méningée", affirment les auteurs.

L'étude est accompagnée d'un éditorial, signé par John R. Perfect, de l'Université Duke de Durham, qui souligne l'importance de maximiser les potentialités des traitements antifongiques disponibles.

"Compte tenu de l'absence de nouveaux médicaments à l'horizon pour le traitement de la cryptococcose, nous devons optimiser l'utilisation des agents actuellement disponibles, et cette étude nous fournit un point de référence à suivre pour le futur", indique Perfect, mettant l'accent que études bien faites comme celle des chercheurs de l'Université d'Oxford fournissent des informations importantes sur la façon de comment mieux gérer la cryptococcose méningée