VIH : LE PRO 140 (suite)

L'anticorps monoclonal PRO 140, qui bloque le corécepteur CCR5, démontre une puissante activité antivirale et est généralement bien toléré lorsqu'il est administré en sous-cutané ou intraveineuse, selon une étude présentée le mois dernier à la 49ème conférence de San Francisco (ICAAC 2009 )

Le VIH emploie un corécepteur - CCR5 ou CXCR4 - pour entrer dans la cellule hôte. Des médicaments antagonistes des récepteurs CCR5 comme le Maraviroc (Celsentri), sont efficaces contre les souches du VIH qui emploient exclusivement ce corécepteur. Une approche semblable est employé à l'anticorps monoclonal qui bloque le corécepteur CCR5 de sorte que le virus ne puisse pas l'utiliser.

Des recherches précédentes ont démontré son efficacité aussi bien dans des études en laboratoire, que dans une activité antivirale prolongée lorsqu'il est utilisé par intraveineuse ou en formulation sous-cutanée.

Étant donné que l'anticorps fonctionne à travers un mécanisme différent (bloquant le site " d'accrochage" viral plutôt que de changer la forme de corécepteur utilisé par le virus), le PRO 140 a des résistances croisées limitées avec le Vicriviroc ou le Maraviroc et il a actuellement été démontré qu'ils ont une activité synergique avec ces agents in vitro. Cependant, à la différence de ces médicaments, le PRO 140 ne semble pas interférer avec le fonctionnement naturel du corécepteur CCR5.

Dans la première étude (étude 1302), une intraveineuse unique du PRO 140 a produit une réduction moyenne de la charge virale jusqu'à 1,83 log, ce qui conduit les chercheurs à le définir comme la plus forte baisse de la charge virale signalée pour tout autre médicament antirétroviral sans problèmes de toxicité liés à la dose.

Dans cette étude de phase 2a, les chercheurs, avec l'étude 2301, ont évalué la tolérabilité et la pharmacocinétique du PRO 140 chez 31 adultes séropositifs, randomisés pour recevoir des doses uniques respectivement de 5 mg / kg, 10 mg / kg ou un placebo.

La plupart des participants à l'étude étaient de sexe masculin (sauf deux), de race caucasienne et d'un âge moyen de 43 ans. Les patients étaient dans une phase de suspension de tout traitement antirétroviral d'au moins douze semaines. La charge virale de départ était d'au moins 5000 copies et il a été déterminé que les participants avaient exclusivement le tropisme R5 du virus. Le décompte des cellules CD4 était d'au moins 300 cellules / ml et personne n'avait jamais eu un nadir du taux des lymphocytes CD4 inférieur à 250 cellules / ml, ou des maladies qui définissent l'état du sida. Les patients ont été suivis pendant 58 jours.

Résultats

-Tous les participants sauf un, qui ont reçu une dose de PRO 140, ont connu une réduction de la charge virale supérieure à 1 log ARN VIH.

-L'exception a concerné un individu impliqué dans le bras dosé à 10 mg / kg, qui s'est avéré avoir un tropisme double / mixte lorsqu'il est testé avec un test Trofile nouvelle génération (écarté ensuite par d'autres analyses).

-20% des participants avec une dose de 5 mg / kg et 55% des participants avec une dose de 10 mg / kg, ont connu une réduction de charge virale supérieure à 2 log.

-La réduction moyenne de la charge virale dans les deux groupes dosés était de 1,8 log, contre 0,3 log dans le groupe placebo.

-Après douze jours, les valeurs de l'ARN du VIH étaient encore en dessous du niveau initial, pour atteindre 1,7 log dans les deux groupes.

-Il a été remarqué une tendance plus prolongée de l'activité antivirale dans le groupe avec des dosages plus élevés.

-Après 22 jours, les valeurs de l' VIH RNA étaient de 0,9 log dans le groupe avec une dose de 5 mg / kg et de 1,3 log dans le groupe avec une dose de 10 mg / kg.

-Deux patients avaient des mesures plus faible des titres d'anticorporels contre le PRO 140, mais cela n'a eu aucun effet apparent sur la réponse virologique.

-Le PRO 140 s'est révélé une fois de plus, sûr et généralement bien toléré.

-Les événements indésirables étaient les mêmes pour les trois bras de l'étude.

-En tout cas, il n'y avait pas d'effets indésirables graves considérés comme liés au médicament et la toxicité liée au dosage.

-Dans d'autres études, les chercheurs ont montré qu'un dosage de 10 mg / kg par intraveineuse et 324 mg sous forme sous-cutanée de PRO 140 ont une efficacité similaire (après douze jours, une réduction de la charge virale de 1,7 log comparativement à 1,5 log) .

Sur la base de ces constatations, les chercheurs concluent que "le PRO 140 a démontré une activité antivirale significative, puissant, rapide et prolongée, selon la dose, et que la réduction moyenne de la charge virale supérieure à 1 log a été maintenue pendant trois semaines après la administration de 10 mg / kg par perfusion intraveineuse".
Compte tenu de l'équivalence antivirale, Progenics a choisi la formulation sous-cutanée du PRO 140 pour des développements ultérieurs, pouvant ainsi être potentiellement auto-administrés par les patients eux-mêmes.