VIH: Réservoirs dans le cerveau, un obstacle à l'éradication? 1/2

Éradication du VIH dans le cerveau: les raisons de faire une pause

14 décembre 2010.

Les tentatives actuelles pour éradiquer le VIH des cellules T se basent soit sur sur la manipulation des cellules via l' ingénierie génétique, pour les rendre résistantes au virus, soit par la suppression de la réplication virale par l'intensification de la multithérapie + l'activation des réservoirs et l'élimination de ces cellules grâce à des réponses immunitaire cytotoxiques.

Des réservoirs peuvent se former dans le cerveau dans trois différents types de cellules: les macrophages, les cellules de la microglie et les astrocytes. Puisque que le cycle de vie du virus dans ces cellules est différent par rapport au cycle qui infecte les lymphocytes T, il est possible que les antiviraux ne se évèlent pas efficaces dans la suppression complète de la réplication virale.

Les deux problèmes:

1. même de petites quantités de protéines virales produites par ces cellules peuvent être neurotoxiques;

2. si on obtient une restauration et que les lymphocytes T se reconstituent avant de frapper le réservoirs cérébraux, ces cellules peuvent pénétrer dans le cerveau et provoquer une encéphalite médiée par les cellules T


Le cerveau comme réservoir pour le VIH

par Janice Clements (synthèse)

Tandis que pour l'organisme les lymphocyte T mémoire centrale sont le principal réservoir du virus, les cellules T normalement ne restent pas longtemps dans le cerveau. Les macrophages périvasculaires, les cellules microgliales et les astrocytes sont les cellules cérébrales plus facilement infectées par le VIH ( de façon active et productive ou de façon latente). Les cellules gliales ont un turnover très lent, de sorte que le virus peut vivre en eux, même pendant plusieurs années. À l'appui de cette éventualité, il arrive de détecter une activation immunitaire dans le liquide céphalo-rachidien de personnes qui ont eu l'ARN du VIH <50 copies / ml dans le sang pendant plus de quatre ans.

Des études in vitro montrent qu'il existe un sous-ensemble des macrophages et d'astrocytes qui peut agir comme un réservoir viral et peut produire un virus en mesure de se reproduire après stimulation avec des cytokines. En outre, des études sur des animaux suggèrent que le virus pénètre dans le cerveau et infecte les macrophages présents depuis les premiers jours de l'infection. Et encore: il a été observé que le niveau de l'ADN du VIH dans le cerveau n'a pas diminué après l'administration de la multithérapie.

Le VIH est capable d'évoluer dans le cerveau, de muter et de s'adapter à cet environnement.

Donc, les stratégies d'éradication qui vont frapper seulement le réservoir dans les lymphocytes T ne peuvent pas être suffisantes.

Les stratégies d'éradication actuelles

La stratégie la plus importante du moment est la suivante:

SUPPRESSION DE LA TRANSMISSION VIRALE GRÂCE A LA MULTITHÉRAPIE + RÉACTIVATION DES RÉSERVOIRS VIRAUX + ÉLIMINATION GRÂCE AUX RÉPONSES CYTOTOXIQUES DES LYMPHOCYTES T.

Il existe diverses approches pour chacune de ces étapes.

En ce qui concerne la suppression virale dans le cerveau, les antirétroviraux sont proposés qui permettent de mieux pénétrer la barrière hémato-encéphalique et qui sont moins neurotoxiques. Mais on ne sait pas, cependant, combien ces médicaments sont capables d'empêcher la réplication du virus dans les macrophages / cellules de la microglie et les astrocytes. En général, on peut dire que:

- Les anti-rétroviraux ne sont pas efficaces dans les macrophages;

- Leurs effets sur la réplication du VIH dans les astrocytes ne sont pas encore été étudiés à fond.

Parmi les différentes approches utilisées pour réactiver le virus dans les cellules infectées de façon latente, celles basées sur l'IL-2 et les anti-CD3 ont échoué, tandis que l'IL-7 pourrait être en mesure de réactiver les cellules T, soit mémoire soit naïves. Sont à l'étude également des substances qui activent la protéine kinase C ou les facteurs de transcription comme les NF-kB et SP-1: la Prostratine est à l'étude dans un essai clinique, puis il y a les HDAC: même si les essais sur l'acide valproïque ont eu une mauvaise fin, le Vorinostat, qui est un médicament anti-cancer déjà approuvé est maintenant à l'essai.

Dans tous les cas, avant que toutes ces approches soient testées sur les humains, il est nécessaire d'étudier leurs effets sur les réservoirs du système nerveux central. En effet, la réactivation du virus dans le cerveau pourrait avoir des conséquences graves si elle créeait un dommage neuronal.

Même en présence des ARV, on sait que l' ADN proviral crée des protéines virales qui, dans le cerveau peuvent causer des dommages neuronaux non seulement dans le site de l'infection, mais aussi dans des zones éloignées.

Puisque les réponses immunitaires cytotoxiques du patient ne sont pas suffisantes pour contrôler l'infection, il a été essayé de créer des lymphocytes T qui ont des récepteurs dérivés des des cellules T cytotoxiques contre le VIH. Pour qu'ils fonctionnent, ces CD4 devraient être dotés de récepteurs qui reconnaissent les antigènes exprimés dans le cerveau.

En ce qui concerne la stratégie de « fermer » via l'ingénerie génétique le CCR5 dans les CD4 du patient, tandis que les injections répétées de ces cellules pourraient également être en mesure de remplacer les lymphocytes T chez le patient, il est peu probable d'avoir une quelconque influence sur les réservoirs du cerveau.

Une autre stratégie se propose d'augmenter le nombre de copies d'ADN proviral intégrées dans une cellule par la dissociation du complexe Rev-intégrase qui pourrait fonctionner dans un grand nombre de types de cellules, mais la mort d'un seul coup d'autant de cellules cérebrales dans une courte période pourrait causer la destruction de la barrière hémato-encéphalique, avec pour conséquence, œdème et dommages des fonctions cérébrales.

L'intensification de la multithérapie antirétrovirale a été l'une des premières voies proposées, mais jusqu'à présent n'a pas réussi à avoir un impact sur les réservoirs. La disponibilité de nouveaux médicaments qui frappent le CCR5 et l'intégrase a donné un nouvel espoir, mais pour que cette approche soit efficace, elle devrait réussir à bloquer la réplication du virus dans les réservoirs du système nerveux central.
L'infection des cellules gliales peut se produire indépendamment du CCR5 et ces cellules contiennent de grandes quantités de virus non intégré, qui pourraient en mesure de former de nouvelles protéines virales. En outre, la durée du traitement nécessite de tenir compte que les cellules gliales dans le cerveau ont un turnover très lent. Commencer une multithérapie rapidement après l'infection pourrait empêcher la création de réservoirs étendus, mais toutefois on ne connait pas encore son impact sur les réservoirs cérébraux.

Suggestions pour le futur

Avant tout, une estimation du nombre de cellules infectées dans le cerveau doit être faite, car une attaque contre de nombreuses cellules immunitaires peut causer de graves dommages. Contrairement à d'autres organes, en effet, le cerveau est enfermé dans une cavité osseuse et n'a pas beaucoup de place pour se répandre: une quelconque inflammation pourrait être très dommageable.

Si, malgré tout, une poursuite de l'élimination des réservoirs immuno-médiée serait voulue, il serait nécessaire de:

- Développer des stratégies qui prévoient une élimination progressive des réservoirs;

- Développer des approches contre l'inflammation pour bloquer les effets secondaires d'un dommage neuronal médié par les lymphocytes T cytotoxiques;

- Faire des études in vitro pour comprendre si les lymphocytes T cytotoxiques SONT CAPABLES d' éliminer l'infection dans les macrophages / cellules de la microglie et les astrocytes;

- Comprendre les processus évolutifs du virus dans le système nerveux central afin de créer des cellules T qui reconnaissent les divers épitopes viraux dans le cerveau.

- Les approches biologiques ou pharmacologiques mais non immunomédiés devraient:

- Déterminer la charge virale dans le cerveau, avec la quantité d'ADN proviral intégré et non intégré, chez les patients recevant une multithérapie;

- Déterminer la durée de ces traitements en relation à la durée de l'infection: au départ de l'infection les réservoirs peuvent être petits et le virus peut ne pas avoir la capacité d'évoluer de façon significative dans de nombreux domaines - mais cela est encore une hypothèse en outre, les risques de développer l'IRIS   pourraient aussi être considérablement diminués.